Jaka jest przyczyna wystąpienia SEDT?

Mutacje w genie TRAPPC2

Dysplazję kręgosłupowo-nasadową późną powodują mutacje (czyli zmiany) w genie TRAPPC2. Gen ten znajduje się w chromosomie X. Mutacje prowadzą do wytwarzania nieprawidłowego białka (zwanego sedliną) [1]. Uniemożliwia to prawidłowy transport białek w komórce prowadząc do zaburzeń w rozwoju m. in. kości, chrząstek.

Wyjaśnię na początek nazwę tego genu. TRAPPC2 [2] jest to akronim (czyli skrót) od pełnej angielskiej nazwy tego genu: Trafficking Protein Particle Complex subunit 2.

Mutację tego genu można schematyczne przedstawić jako: prawidłowy gen TRAPPC2 – mutacja – nieprawidłowy gen TRAPPC2 – synteza nieprawidłowego białka Sedliny – zaburzony transport prokolagenu w komórce – zaburzona synteza kolagenu – zaburzony wzrost m. in. kości – SEDT.

Gen TRAPPC2 dostarcza instrukcji dotyczących produkcji białka zwanego sedliną (ang. SEDL protein). Prawidłowa synteza tego białka powinna prowadzić do cząsteczki o prawidłowej budowie. Sedlina jest częścią dużej grupy białek, zwanej kompleksem cząstek białka transportującego (ang. TRAfficking Protein Particle, albo TRAnsport Protein Particle, TRAPP).

Sedlina jest więc kluczowym białkiem, niezbędnym do transportu pewnych białek między różnymi kompartmentami komórkowymi. Kompartmenty komórkowe to inaczej organelle, czyli takie części komórki, które są oddzielone błonami [3]).

Transport dużych białek – jak to wygląda?

Badania pokazują, że sedlina jest niezbędna do transportu dużych białek z retikulum endoplazmatycznego (ER). Odgrywa ona kluczową rolę w usuwaniu dużych cząsteczek, prokolagenów, z ER. Te duże cząstki to np. prokolagen. Prokolagen to takie białko, z którego powstanie kolagen – niezbędny w budowie m. in. kości. Musi on zostać przeniesiony z ER do aparatu Golgiego i dalej na zewnątrz komórki.

Od prokolagenu do kolagenu

Na początek pokażę krótko co się dzieje, gdy kolagen powstaje bez przeszkód, to znaczy, że jego transportu nic nie zaburza. W czasie tego transportu prokolagen ulega modyfikacjom i staje się dojrzałym kolagenem. Poniżej przedstawiam to na schemacie.

Prokolageny ulegają więc modyfikacji (za pomocą enzymów) do mniejszych białek – do cząsteczek dojrzałego kolagenu. Wzmacnia on i podtrzymuje tkanki łączne, takie jak skóra, kości, chrząstki, ścięgna i więzadła.

W jaki sposób prokolagen przemieszcza się w komórce?

Najpierw powstaje prokolagen, czyli cząstki, które mają już cechy kolagenu, potrzebują jednak dodatkowych modyfikacji by stać się pełnoprawnym (czyli dojrzałym) kolagenem.

Po utworzeniu, podjednostki kolagenu trafiają do ER, gdzie następuje ich pierwsza modyfikacja, czyli połączenie ich w potrójną helisę poprzez odpowiednie wiązanie na jednym z końców (spójrz na Rysunek 1).

Następnie prokolagen wędruje do Aparatu Golgiego, a potem w przestrzeń międzykomórkową. Tam następuje jego ostateczna modyfikacja i powstaje kolagen.

Dwa rodaje transportu w komórce: „pęcherzykowy” i „tunelowy”

Prokolagen jest zbyt dużą cząstką, aby przemieszczał się w komórce za pomocą tzw. transportu pęcherzykowego. Jest to taki sposób, w którym cząsteczka jest otaczana ze wszystkich stron błoną i taki pęcherzyk (jakby balonik, w którym jest cząsteczka) wędruje sobie w komórce do swojego miejsca, gdzie musi dotrzeć. W przypadku prokolagenu wychodzi on z ER i musi się dostać do Aparatu Golgiego (AG) w komórce. Okazało się, że największe pęcherzyki transportowe osiągają wielkość około 60 nm, natomiast największe cząstki prokolagenu osiągają nawet 300 nm. Transport cząstki prokolagenu przez pęcherzyk nie jest więc możliwy, ponieważ nie zmieści się on do pęcherzyka. Naukowcy brali pod uwagę również, że takie pęcherzyki mogą się tworzyć, jednak musiałyby być bardzo bardzo duże. Mogłyby się również łączyć ze sobą prowadząc do utworzenia coraz większych i większych struktur. O takim łączeniu się napiszę poniżej.

W jaki sposób tak duża cząstka jak prokolagen może się przemieszczać w komórce? Otóż rodzina białek TANGO1 (rodzina czyli więcej niż jedno białko, swoją drogą fajna nazwa, a tak naprawdę to akronim ang. Transport and Golgi Organization protein 1) „wyłapuje” wracające z Aparatu Golgiego pęcherzyki i przyłącza je do dostępnej membrany. Te pęcherzyki ulegają tzw. fuzji, czyli układają się jeden na drugim łącząc się i tworząc bezpośredni „tunel” pomiędzy ER a AG. Po załadowaniu całego kolagenu tunel zostaje odcięty po stronie ER a cała wykorzystana membrana (czyli to, co otacza prokolagen) zostaje pochłonięta przez Aparat Golgiego.

Zaburzenie transportu prokolagenu w komórce

Jeśli na którymkolwiek z tych etapów nastąpi błąd, czy to przy tworzeniu białka czy podczas transportu, mogą wystąpić poważne choroby. W zależności od tego, który z typów kolagenu ma zaburzoną syntezę lub transport, objawy są inne.

W przypadku SEDT błąd występuje podczas syntezy białka SEDL (sedliny), która jest niezbędna podczas regulacji transportu prokolagenu w komórce.

Sedlina – kluczowe białko

Sedlina jest więc białkiem, które pomaga w ukierunkowaniu lub fuzji pęcherzyków transportujących na drodze: retikulum endoplazmatyczne (ER, ang. endoplasmic reticulum) – Aparat Golgiego (GA, ang. Golgi Apparatus).

Sedlina oddziałuje bezpośrednio z białkiem TANGO1 i ma funkcję regulacyjną.

TANGO1 łączy się i oddziałuje z wieloma innymi białkami (w tym z Sedliną). Białka te, a szczególnie sedlina kontrolująca tzw. cykl Sar, opóźniają zamknięcie się kanału, w który pakowany jest prokolagen.

Jeśli budowa Sedliny jest w jakiś sposób zaburzona, prowadzi to do przedwczesnego zamknięcia kanału prowadząc do sytuacji, że ilość prokolagenu jest niewystarczająca.

To wspólne działanie TANGO1 i Sedliny jest niezbędne do prawidłowego eksportu prokolagenu na szlaku ER – AG. Jakikolwiek błąd w syntezie Sedliny może prowadzić do innej budowy Sedliny. Może to wyjaśniać wadliwą chondrogenezę (wytwarzanie tkanki chrzęstnej) leżącą u podstaw SEDT.

Co powodują mutacje?

Prawie wszystkie mutacje genu TRAPPC2, które są przyczyną sprzężonej z chromosomem X dysplazji kręgosłupowo-nasadowej późnej, prowadzą do powstawania niefunkcjonalnego białka Sedliny. W rezultacie duże białka (w tym prokolagen), nie mogą być prawidłowo transportowane na zewnątrz retikulum endoplazmatycznego. Brak transportu prokolagenu prowadzi do zmniejszenia ilości dojrzałego kolagenu w komórkach. Upośledza to rozwój kości, chrząstek i innych tkanek łącznych. Jest prawdopodobne, że to zaburzenie w rozwoju kości prowadzi do wielu objawów i dolegliwości charakterystycznych dla dysplazji późnej. Nie jest dla naukowców jasne, dlaczego problemy szkieletowe pojawiają się dopiero w późniejszym dzieciństwie.

U około 10 procent mężczyzn dotkniętych tym schorzeniem nie znaleziono zidentyfikowanej mutacji w genie TRAPPC2. Przyczyna schorzenia u tych osób jest nieznana.

Materiały, które były pomocne w pisaniu tego artykułu:

[1] https://medlineplus.gov/genetics/condition/x-linked-spondyloepiphyseal-dysplasia-tarda/#causes [dostęp 19.08.2024]

[2] https://medlineplus.gov/genetics/gene/trappc2/ [dostęp 19.08.2024]

[3] https://pl.khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/cell-compartmentalization-and-its-origins/a/intro-to-eukaryotic-cells [dostęp 19.08.2024]

[4] Małgorzata Malczewska, BioCEN, „Transport wewnątrzkomórkowy – jak są transportowane ogromne cząstki?” https://biocen.edu.pl/wp-content/uploads/2020/06/transport-wewnatrzkomorkowy.pdf [dostęp 20.08.2024]

[5] Vivek Malhotra, Patrik Erlmann; „The Pathway of Collagen Secretion”; Annual Review of Cell and Developmental Biology; Volume 31, 2015Vol. 31:109-124 https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-cellbio-100913-013002#html_fulltext [dostęp 20.08.2024]

[6] Rossella Venditti, T. Scanu, Michele Santoro, et al; „Sedlin Controls the ER Export of Procollagen by Regulating the Sar1 Cycle”; Science, 2012, Vol 337, Issue 6102, pp. 1668-1672

[7] Carol M. Artlett, Lianne M. Connolly, „TANGO1 Dances to Export of Procollagen from the Endoplasmic Reticulum”, Fibrosis (Hong Kong). 2023 December, 1(2)
obrazek: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11034787/figure/F5/ Licencja CC BY http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

[8] Elizabeth G. Canty, Karl E. Kadler, „Procollagen trafficking, processing and fibrillogenesis”; Journal of Cell Science 118, 1341-1353